Trombofilia descrie o condiție în care sângele prezintă o tendință crescută de coagulare.
Este cauzată de o predispoziție genetică, de factori dobândiți sau ambele.
În cazul femeilor, trombofilia moștenită, nedectată și fără tratament, poate duce la pierderi recurente de sarcină sau complicații moderate-severe.
În termeni generali, coagularea este procesul prin care este oprită sângerarea în cazul leziunilor de la suprafața pielii.
Trombofilia ereditară cea mai frecventă este cea cauzată de mutații care afectează cascada de coagulare, o serie complexă de reacții chimice între factori care au rolul de a coagula sângele.
Cele mai comune sunt mutația genei pentru factorul de coagulare V (FV), urmată de cea cauzată de mutația genei pentru factorul de coagulare II (FII).
Trombofilia dobândită poate fi cauzată de o varietate de factori, inclusiv terapie hormonală, sarcină, obezitate, cancer, boli autoimune sau anumite medicamente.
Toți acești factori pot conduce la un risc crescut de coagulare, fiind alterată balanța dintre factorii de coagulare și cei anti-coagulare.
Persoanele cu trombofilie prezintă un risc ridicat de apariție a cheagurilor la nivelul venelor profunde dela picior (tromboza venoasă) sau la plămâni (embolism pulmonar).
Tratamentul poate include utilizarea unei medicații anti-coagulante pentru a preveni formarea coagulării.
Trombofilia poate crește riscul de complicații pe durata sarcinii.
Factorii genetici: Anumite mutații genetice, cum ar fi mutația Factor V Leiden sau mutația G20210A a genei protrombinei, pot crește riscul de trombofilie.
Cunoscut și sub deumirea de proaccelerin, este o proteină care joacă un rol important in procesul decoagulare a sângelui.
Este produs în ficat și circulă prin sânge ca un precursor inactiv, numit profactor V.
În momentul rănirii unui vas sanguin, o serie complexă de reacții chimice este antrenată să conducă la formarea cheagului pentru a opri sângerarea.
Factorul V este activat în timpul acestui proces și ajută la convertirea protrombinei în trombină, care este enzima cheie implicată in formarea cheagului.
O parte din persoane pot moșteni o mutație în gena pentru Factor V, cunoscut ca și Factor V Leiden, care rezultă întrro formă modificată a factorului V, rezistent la inactivarea de către anticoagulantul natural numit proteina C activă.
Acest fapt aduce la un risc crescut de a dezvolta cheaguri anormale, cum ar fi tromboza venoasa profundă (TVP) sau embolism pulmonar.
Factor V Leiden este cea mai comună mutație moștenită pentru trombofilie si se estimează că 5%din populația generală este purtătoare a acestei mutații.
Există mai multe studii care au investigat asocierea dintre mutația FV Leiden și complicațiile sale, inclusiv în sarcină.
Un studiu publicat în revista American Journal of Obstetrics and Gynecology în 2018 a analizat datele a 2.038 de femei gravide și a constatat că femeile care au avut mutația FV Leiden aveau un risc mai mare de a dezvolta preeclampsie, tromboză venasă profundă și tromboembolism pulmonar decât femeile care nu au avut această mutație.
Un alt studiu publicat în revista Thrombosis Research în 2019 a evaluat asocierea dintre mutația FV Leiden și avortul recurent.
Mutația H1299R a factorului V este similară cu Factor V Leiden, însa mai puțin comună.
Este considerată o cauză rară de trombofilie.
Cunoscut sub denumirea de protrombină, este o proteină care are un rol crucial în procesul de coagulare a sângelui.
E produs în ficat și circulă în sânge sub forma unui precursor inactiv, numit protrombin.
Procesul de activare este similar cu cazul factorului V și ajută la convertirea fibrinogenului în fibrină, care formează baza structurală a cheagului.
Cea mai comună mutație este G20210A, care rezultă într-un nivel crescut de protrombină în sânge și risc ridicat de a avea cheaguri anormale.
Este o enzimă implicată în procesul de coagulare a sângelui.
Polimorfismul V34L al genei carecodifică subunitatea A a FXIII (FXIII-A) a fost asociat cu diverse afecțiuni, inclusiv cu complicații obstetricale.
În ceea ce privește sarcina, au fost efectuate câteva studii care au examinat asocierea dintre polimorfismul V34L al FXIII-A și diverse probleme, inclusiv avort spontan, preeclampsie și naștere prematură.
Un studiu publicat în revista Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis în 2021 a investigat asocierea dintre polimorfismul V34L al FXIII-A și riscul de preeclampsie într-o populație turcă.
Cercetătorii au constatat că frecvența genotipului VV (homozigot pentru alela V) a fost semnificativ mai mare la femeile cu preeclampsie decât la femeile sănătoase, sugerând că alela V poate fi unfactor de risc pentru preeclampsie.
Un alt studiu publicat în revista European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology în 2020 a examinat asocierea dintre polimorfismul V34L al FXIII-A și nașterea prematură într-o populație românească.
Studiul a inclus 62 de femei cu naștere prematură și 81 de femei cu naștere la termen ca grup de control.
Polimorfismul beta-fibrinogen 455G>A (cunoscut și ca polimorfismul -455 G/A sau rs1800790) este o variație genetică a genei beta-fibrinogenului care a fost studiată în legătură cu sarcina.
Fibrinogenul este o proteină plasmatică care joacă un rol crucial în coagularea sângelui.
Polimorfismul beta-fibrinogen 455G>A a fost asociat cu modificări ale nivelurilor de fibrinogen, alela A fiind asociată cu niveluri mai mari de fibrinogen decât alela G.
Mai multe studii au investigat asocierea dintre polimorfismul beta-fibrinogen 455G>A și posibile probleme ale sarcinii, cum ar fi preeclampsia, restricția creșterii fetale și nașterea prematură.
Cu toate acestea, rezultatele acestor studii au fost inconsecvente, unele studii raportând o asociere semnificativă între polimorfism și reacțiile adverse ale sarcinii, în timp ce altele nu au găsit nicio asociere.
O meta-analiză publicată în 2013 a analizat rezultatele a 27 de studii privind asocierea dintre polimorfismul beta-fibrinogen 455G>A și preeclampsie, identificând o asociere semnificativă între alela A și riscul crescut de preeclampsie, în special la populațiile asiatice.
Cu toate acestea, cercetătorii au remarcat că dovezile generale au fost limitate de dimensiunile mici ale eșantionului și de eterogenitatea studiilor incluse.
Un studiu recent în Journal of Thrombosis and Thrombolysis în 2020 a investigat asocierea dintre polimorfismul β-fibrinogen 455G>A și riscul de tromboembolism venos recurent (TEV) la pacienți tratați cu terapie anticoagulantă.
Se referă la metilentetrahidrofolat reductază, o enzimă implicată într-un proces numit metilare.
Metilarea este un proces biochimic care joacă un rol critic în multe funcții importante din organism inclusiv sinteza și repararea ADN-ului, sinteza neurotransmițătorilor și detoxifiere.
Mutațiile MTHFR au fost legate de un risc crescut de trombofilie, mai exact, varianta C677T a genei MTHFR a fost asociată cu un risc crescut de tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP).
Mecanismul exact prin care mutațiile MTHFR cresc riscul de trombofilie nu este pe deplin înțeles, dar se pare că este legat de scăderea nivelului de folați și de metabolismul afectat al homocisteinei.
Homocisteina este un aminoacid care este metabolizat de organism, iar nivelurile ridicate de homocisteină din sânge au fost asociate cu un risc crescut de boli cardiovasculare și tromboză.
Mutațiile MTHFR pot duce la scăderea activității enzimei MTHFR, care afectează conversia homocisteinei în metionină.
Acest lucru poate duce la niveluri crescute de homocisteină în sânge, care crește riscul de trombofilie prin promovarea coagulării sângelui și afectarea funcției mucoasei interioare a vaselor de sânge.
Mutațiile genei MTHFR sunt frecvente și pot afecta funcția enzimei MTHFR, ducând la scăderea capacității de metilare.
Unele dintre cele mai frecvente mutații MTHFR includ variantele C677T și A1298C.
Cu toate acestea, este important de menționat că relația dintre mutațiile MTHFR și aceste condiții de sănătate este complexă și nu toți indivizii cu mutații MTHFR vor dezvolta aceste afecțiuni.
În plus, alți factori genetici și de mediu pot contribui, de asemenea, la riscul general pentru sănătatea unui individ.
Există dovezi limitate care leagă polimorfismul de inserție/deleție (I/D) al enzimei de conversie aangiotensinei (ACE) cu trombofilia.
Cu toate acestea, unele studii au sugerat o posibilă asociere între polimorfismul ACE I/D și un risc crescut de tromboembolism venos (TEV).
De exemplu, o meta-analiză a lui Wu et al. (2014) a descoperit că persoanele cu genotipul ACE DD aveau un risc semnificativ mai mare de TEV în comparație cu cei cu genotipul II sau ID.
O altă meta-analiză a lui Kolev și colab. (2017) a raportat, de asemenea, o asociere semnificativă între polimorfismul ACE I/D și riscul de TEV, deși dimensiunea efectului a fost redusă.
Se consideră că polimorfismul ACE I/D poate influența riscul TEV prin efectele sale asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care joacă un rol în reglarea tensiunii arteriale și homeostazia vasculară.
Gena ATR-1 A1166C (cunoscută și ca AGTR1) codifică receptorul angiotensinei II de tip 1, care joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale și a echilibrului fluidelor.
Gena AGT M235T (cunoscută și ca AGT Met235Thr) codifică angiotensinogenul, care este o proteină precursoare pentru angiotensina II, un regulator cheie al tensiunii arteriale și al echilibrului fluidelor.
Mai multe studii au investigat asocierea dintre polimorfismul AGT M235T și efectele asupra sarcinii.
Un studiu publicat în revista Pregnancy Hypertension în 2021 a investigat asocierea dintre polimorfismul AGT M235T și riscul de preeclampsie la o populație chineză și au identificat că există o asociere între alela T și risc crescut de preeclampsie.
GPIIIa (cunoscută și ca integrină alfa-IIb beta-3) este o proteină transmembranară care formează un heterodimer cu proteina GPIIb, care împreună formează integrina trombocitară alfa-IIb beta-3.
Acest complex este receptorul major pentru fibrinogen, o proteină implicată în coagularea sângelui.
Pe lângă rolul său în agregarea trombocitelor și formarea cheagurilor, GPIIIa este implicată și în alte procese celulare, cum ar fi adeziunea și migrarea celulelor.
Mutațiile genei GPIIIa pot provoca o tulburare genetică rară numită trombastenie Glanzmann, care se caracterizează prin afectarea funcției trombocitelor și tendința de a sângera.
Medicamele antiplachetare, cum ar fi aspirina și clopidogrelul, vizează complexul GPIIb/IIIa pentru a preveni agregarea trombocitară și formarea cheagurilor de sânge.
Aceste medicamente sunt uneori utilizate pentru prevenirea sau tratarea evenimentelor cardiovasculare, cum ar fi atacurile de cord și accidentele vasculare cerebrale.
Polimorfismele GPIIIa au fost studiate și în legătură cu alte boli, cum ar fi cancerul și tulburările autoimune, dar dovezile sunt încă limitate și contradictorii.
GPIIIa este exprimată nu numai pe trombocite, ci și pe alte tipuri de celule, inclusiv celule endoteliale, celule musculare netede și anumite tipuri de celule imunitare.
Este o proteină implicată în transportul lipidelor și metabolismul acestora în organism.
Există trei tipuri principale de alele ApoE (ε2, ε3 și ε4), iar polimorfismul T112C și T158C se referă la variațiile genelor care codifică aceste alele.
Polimorfismul T112C se referă la o variație a genei care codifică alela ε4, în timp ce polimorfismul T158C se referă la o variație a genei care codifică alela ε2.
Există puține studii care au examinat asocierea dintre polimorfismul T112C și T158C ale ApoE și complicațiile obstetricale.
Cu toate acestea, un studiu publicat în revista PLOS ONE în 2015 a examinat asocierea dintre aceste polimorfisme ale ApoE și preeclampsia.
Studiul a inclus 165 femei cu preeclampsie și 253 de femei sănătoase ca grup de control.
Autorii au constatat că femeile cu polimorfismul T112C al alelei ε4 aveau un risc semnificativ mai mare de a dezvolta preeclampsie decât femeile care nu aveau acest polimorfism.
Multe persoane cu trombofilie nu prezintă simptome și pot să nu-și dea seama că au această afecțiune.
Teste de laborator: Mai multe teste de laborator pot fi utilizate pentru a diagnostica trombofilia, cum ar fi măsurarea proteinelor C, S și antitrombinei III, factorul V Leiden, mutația G20210A a genei protrombinei, printre altele.
Dacă o femeie însărcinată are un istoric de tromboză sau a fost diagnosticată cu trombofilie, este necesar să fie monitorizată atent pe perioada sarcinii, deoarece este posibil să aibă nevoie de tratament cu heparină sau low-molecular weight heparină pentru a reduce riscul de coagulare.
Tipul de trombofilie și severitatea vor determina strategia de tratament.
Femeile cu istoric de avorturi recurente pot primi aspirină sau heparină pe parcursul sarcinii.
Prin Factor V Leiden se înțelege o versiune anormală a factorului V, componenta semnificativă a sistemului de coagulare, care se caracterizează printr-un răspuns anticoagulant slab, iar lucrul acesta duce la un risc crescut de tromboembolism venos.
Mutatia de factor V Leiden este foarte des întâlnită în populație, însă nu toți indivizii afectați vor dezvolta eveniment trombotic venos.
Totuși, acest defect genetic crește riscul de tromboză, în special în rândul celor homozigoti sau pseudohomozigoti cu mutatii de factor V Leiden.
În mod normal, sinteza factorului V are loc la nivel hepatic.
Trombina activează factorul V, iar odată activat, acesta transformă protrombina în trombină.
Proteina C activata, care are rolul de a inhiba coagularea sângelui, degradează factorul V (cu actiune procoagulantă).
VR506Q, adică factor V Leiden, cunoscut si sub denumirea de factor V-Arg506-Gln, rezultă dintr-o mutație de tip punctiform în gena factorului V.
Patologia numita trombofilie cu factor V Leiden se caracterizeaza printr-un răspuns fiziologic deosebit de slab la actiunea proteinei C activate (cu actiune anticoagulanta), fiind cauzata de o mutație genetică punctiforma în gena factorului V.
Aceasta mutatie modifica arhitectura locului de clivaj al factorului V, facand ca actiunea proteinei C activata sa fie ineficienta.
Drept urmare, este promovată actiunea procoagulantă pe care mutația de factor V Leiden o are, si este inhibata actiunea anticoagulanta a proteinei C activate.
Forma heterozigotă a mutatiei de factor V Leiden este cea mai frecvent întâlnită.
Heterozigotia creste cu până la 7 ori riscul de tromboză, pe cand homozigotia (mult mai rara) crește riscul de până la 20 de ori.
Mutatia de factor V Leiden este o afectiune autozomal dominanta, transmisa pe cale genetica, insa cu capacitate incomplete de penetrace.
De asemenea, tromboza venoasa asociata cu trombofilia cu factor V Leiden este mult mai des întâlnita în randul persoanelor cu hiperlipidemie, care fumează, sunt sedentare, în randul celor care urmează tratamente cu anticonceptionale orale, în randul femeilor însărcinate sau aflate în perioada postpartum.
Persoanele cu trombofilie cu factor V Leiden sunt mult mai susceptibile spre a dezvolta tromboză venoasă profundă, tromboză pulmonară si, în unele cazuri, mai multe tipuri de complicații ale sarcinii (avort spontan, preeclampsie, placenta abrupio).
Manifestarea clinică primară a trombofiliei cu factor V Leiden este, înainte de toate, riscul mare de tromboembolism venoasă.
Tromboembolism venos: tromboza venoasă profundă și embolia pulmonară sunt, conform datelor epidemiologice, cele mai frecvente evenimente trombotice.
Tromboembolism arterial: studiile arată o crește relativ a riscului de boală coronariană în randul celor cu factor V Leiden.
Multe persoane cu factor V Leiden nu manifestează simptome specifice de boală, iar acest aspect depinde și de mărimea cheagurilor de sânge, localizarea lor și capacitatea de migrare.
O parte din populația cu această mutație va suferi, de-a lungul vieții, tromboză venoasă.
Poate cel mai serios eveniment este embolia pulmonară, cu risc crescut de morbiditate și mortalitate.
Test de rezistență la proteina C activată: se determine daca sângele este rezistent la efectul anticoagulant al proteinei C activate.
Testarea genetică: reacția PCR poate detecta mutatia factorului V Leiden. Testarea necesită o probă de sânge venos.
Factorul XIII este un element esențial în procesul de formare a cheagurilor de sânge, intervenind în ultima etapă a coagulării, cu rol în realizarea hemostazei.
În organism se găsește într-o formă inactivă, de proenzimă.
Transformarea lui în formă activă, FXIIIa, se realizează prin acțiunea trombinei, în prezența ionilor de Calciu.
Rolul FXIII activat în organism este acela de a accelera formarea cheagului de sânge, prin crearea de legături încrucișate între fibrină și alte proteine (fibronectina).
Polimorfismul FXIII-V34L a fost descris ca avand potential efect cardio-protector, dar poate determina si o tendinta spre sangerari în unele contexte.
Polimorfismul Val34Leu al FXIII-A este localizat la nivelul peptidului de activare (AP) la o distanță de 3 aminoacizi fata de situsul de clivare unde actionează trombina.
Studiile au aratat ca Eliberarea de catre trombina a peptidului de activare se face mult mai repede în cazul alelei Leu34.
Prin urmare activarea factorului XIII mutant se produce mai repede si necesita o cantitate mai mica de trombină.
Astfel, se presupune ca factorul XIII V34L este susceptibil la o conversie accelerata ineficienta din forma de zimogen in cea de enzima activata; depletia prematura ar putea explica efectele cardio-protectoare.
In plus fata de activarea FXIII, mutatia V34L afecteaza de asemenea procesul de formare a legaturilor incrucisate intre monomerii de fibrina, in sensul ca transglutaminaza mutanta exercita o activitate specifica mai mare decat varianta salbatica.
Cu toate acestea, se pare ca efectul catalitic crescut generat de mutatie se epuizeaza inainte ca beneficiile in consolidarea cheagului sa fie realizate.
In intr-o meta-analiza a 12 studii efectuate pe pacienti diagnosticati cu tromboza venoasa profunda si subiecti de control la care s-a studiat polimorfismul Val34Leu al FXIII s-a constatat faptul ca varianta mutanta exercita un efect protector mic dar semnificativ impotriva trombozei venoase profunde.
In ceea ce priveste relatia cu infarctul miocardic, un studiu recent sustine ipoteza ca polimorfismul Val34Leu al FXIII detine un rol protector impotriva infarctului miocardic, efectul fiind semnificativ mai mare la pacientii sub 50 de ani.
Unele studii au indicat faptul ca mutatia Val34Leu a FXIII ar fi asociata cu o tendinta mai mare catre sangerari.
Astfel s-a raportat posibilitatea unui risc mai mare pentru episoade spontane de hemoragie subconjunctivala.
Comunicarea si interpretarea rezultatelor: Pentru un pacient se raporteaza prezenta sau absenta mutatiei Val34Leu; daca mutatia este prezenta, se comunica daca este vorba de un genotip homo- sau heterozigot.
La pacientii cu mutatie Val34Leu a FXIII s-a constatat o incidenta mai scazuta de tromboze venoase si infarct miocardic in comparatie cu persoanele fara aceasta modificare.
Conform datelor actuale pacientii cu aceasta mutatie prezinta tendinta mai mare la sangerare.
Pe de alta parte, unele studii au aratat o incidenta mai mare de avorturi recurente, mai ales daca se asociaza si mutatia promotorului genei PAI-1.
Bibliografie si informatii generale: Mutatia factorului XIII (G102T) - risc trombofile.
Polimorfismul consta in substituirea guaninei cu timidina la nivelul exonului 2 al genei FXIII-A, ducand la inlocuirea valinei cu leucina in pozitia 34 a lantului de aminoacizi.
Polimorfismul Val34Leu al subunitatii A a factorului XIII (FXIII-A) este localizat la nivelul peptidului de activare (AP) la distanta de 3 aminoacizi fata de situsul de clivare unde actioneaza trombina.
Studiile au aratat ca eliberarea de catre trombina a peptidului de activare se face mult mai repede in cazul alelei Leu34, iar energia de interactiune este mai mare decat in varianta Val.
Astfel, activarea FXIII mutat se produce mai repede si necesita mai putina trombină, indicand efect cardioprotectiv potential.
O meta-analiză a 12 studii a identificat un efect protector mic dar semnificativ impotriva trombozei venoase profunde.
In sarcină, polimorfismul FXIII-V34L poate fi asociat cu protectie impotriva infarctului miocardic, în special la tinerii sub 50 de ani.
Poate exista și o tendință spre sangerări, în special episoade spontane de hemoragie subconjunctivală.
Testele recomandate includ precum raportul dintre aceste mutații si caracteristicile personului, pentru a fundamenta planul de monitorizare în sarcină.
Informatii despre diagnosticul și managementul trombofiliei în sarcină sunt esențiale pentru a evita/reduce riscurile pentru mamă și făt, inclusiv sarcini cu obstacole și nașteri premature.
tags: #mutatia #factoruluixiii #val34leu #pozitiv #heterozigot #in
Postări populare:
- Recomandări de sănătate pentru femeile însărcinate
- Descoperă profilul Stoica Grațiela Elena, obstetrică-ginecologie în Buzău
- Metode sigure pentru hemoroizi în sarcină
- Informații complete despre echipa medicală și opțiunile de investigații la Spitalul Elias
- Îngrijire și servicii în Maternitatea privată: nașterea prin cezariană